2024年9月1日，在英国伦敦召开的全球影响力及规模最大的心血管领域国际会议，即欧洲心脏病学年会（European Society of Cardiology，ESC 2024）上，大连医科大学附属第一医院冠心病科张波教授团队发表了一项“Nicorandil  activates  lkb1-ampk  signaling  pathway  to  ameliorate cardiac remodeling after   myocardial ischemia / reperfusion injury by upregulating mt2”研究，探讨了尼可地尔在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用及分子机制。

 

项目研究者林秋月副研究员代表团队在ESC大会作报告

 

研究背景

心肌缺血/再灌注（I/R）损伤导致心脏不良重塑，包括心肌细胞凋亡、炎症细胞浸润、成纤维细胞活化及细胞外基质的合成等。尼可地尔（NIC）是一种具有ATP敏感性的钾离子通道开放剂药物，与急性心肌梗死患者术后冠状动脉复流和左心室功能改善相关。动物实验揭示，NIC可改善心肌I/R诱导的线粒体损伤，预防钙超载及氧化应激。然而，NIC在心肌I/R损伤中的具体调控机制尚不清楚。

 

研究方法

应用8~10周龄野生C57BL/6J雄性小鼠，术前一天经灌胃给予NIC（2.5 mg/kg和5 mg/kg）。结扎冠状动脉左前降支，心肌缺血30 min后再灌注72 h构建小鼠I/R损伤模型。应用心脏超声、组织病理学及分子生物性等技术，探究NIC对心肌I/R损伤的作用机制。

 

研究结果

1）NIC改善I/R诱导的心功能障碍、巨噬细胞浸润、氧化应激及心肌细胞凋亡

图1. NIC抑制I/R诱导的心功能障碍、炎症、氧化应激及凋亡

 

（A）小鼠心脏超声（左）及射血分数统计分析（右）；（B）心肌Mac-2免疫荧光染色图（左）及Mac-2阳性巨噬细胞数量统计分析（右）；（C）心肌DHE染色（左）及荧光强度定量分析（右）。（D）心肌Tunel（红）及α-actinin（绿）共染色（左）及Tunel阳性心肌细胞定量分析（右）

 

2）NIC促进I/R诱导的心肌Mt2表达上调

图2. 心肌Mt2表达水平

 

（A）基因表达谱芯片分析；（B）Mt2免疫印迹及其蛋白表达量分析

 

3）Mt2基因敲除抑制NIC对I/R诱导的心肌保护作用

图3. NIC对I/R诱导的心肌保护作用依赖于Mt2

 

（A）小鼠心脏超声（左）及射血分数统计分析（右）；（B）心肌Mac-2免疫荧光染色图（左）及Mac-2阳性巨噬细胞数量统计分析（右）；（C）心肌DHE染色（左）及荧光强度定量分析（右）；（D）心肌Tunel（红）及α-actinin（绿）共染色（左）及Tunel阳性心肌细胞定量分析（右）

 

研究结论

NIC通过上调Mt2的表达改善心肌I/R诱导的心功能障碍、巨噬细胞浸润、氧化应激及心肌细胞凋亡，进而抑制心脏重构。靶向NIC有望成为临床上防治缺血性心肌病的新策略。

 

点评

急性心肌梗死（AMI）PCI术可以挽救心肌缺血并提高短期生存率，但心肌缺血/再灌注（I/R）损伤及慢血流/无复流可加重心肌损伤，从而导致心肌过度纤维化却可能导致负向心脏结构性改变(即左室不良重构)乃至心衰发生。临床实践中，尼可地尔作为线粒体K+ATP通道激动剂经常用于AMI PCI术中减少慢血流/无复流的药物，因此，常规应用是否可以改善AMI心肌纤维化和心脏功能？

 

此研究发现：尼可地尔特异性上调金属硫蛋白家族中Mt2的表达，Mt2可能与 LKB1 相互作用并促进其磷酸化，导致AMPK 依赖性激活减轻I/R诱导的线粒体功能障碍和能量代谢紊乱来改善心肌细胞凋亡，改善炎症浸润和心肌纤维化过程，从而改善I/R后心脏重构和功能障碍。因此，本研究为尼可地尔可以减轻AMI心肌损伤、改善心室重构提供了理论支持。

 

专家简介

 

安晏良

硕士研究生，师从张波教授。研究方向：心肌缺血再灌注损伤的病理机制研究。目前就读于哈尔滨医科大学附属第一医院，内科学博士研究生。

林秋月

医学博士，副主任技师，硕士研究生导师，大连市高层次人才-青年才俊。主要从事心血管疾病的发病机制研究，包括免疫炎症反应与高血压性心血管重构；淋巴管重构与病理性心脏重构、心衰以及房颤；心肌梗死及缺血再灌注损伤等。近几年在国际主流心血管期刊发表SCI论文33篇，其中第一或通讯作者12篇（IF>10的3篇）。主持国家自然科学基金、省科技厅基金、省教育厅基金及大连市卫健委基金各1项。获大连市自然科学奖二等奖。编撰《淋巴管生物医学》书籍一部。目前担任国自然科学基金委医学科学一处评审专家、《大连医科大学学报》青年编委及多个杂志审稿人。

张波

博士，主任医师，教授，博士生导师，现任大连医科大学附属第一医院冠心病三科主任。主要从事冠心病和心力衰竭的临床与基础研究，包括：免疫细胞在心肌梗死后心室重塑和心衰中作用的临床和机制研究；肿瘤合并缺血性心脏病的临床与基础研究；冠心病抗栓治疗的临床与基础研究；多模态成像技术在冠心病诊治中应用。累计主持课题8项，发表文章50余篇，其中SCI收录30余篇。参编国内外心血管专家共识6部，作为执笔人撰写冠心病相关专家共识2部。辽宁省老年医学学会心血管病分会主任委员；中华医学会心血管病分会动脉粥样硬化与冠心病学组委员；中国医师协会心血管内科分会血栓防治专业委员会委员；中国老年医学学会心血管分会常委；辽宁省预防医学会第一届动脉粥样硬化性疾病与控制专业委员会副主任委员；大连市医学会心血管病学专科分会副主任委员；中国医师协会心血管内科分会青年委员会委员（第二、三届）；辽宁省医学会心血管病学分会第十届委员会常委；辽宁省医学会心血管分会第八界委员会青年委员会副主任委员；全国心血管疾病介入诊疗技术培训导师（冠心病介入）；中华心血管病杂志通讯编委；中华医学杂志通讯编委；ESC Cardiovascular中文版等杂志编委等。