王伊龙* 陈玮琪 叶瑾怡 周梦圆 江凌玲 刘东 邱宝山 高颖 赵一龙 李鹏飞

 

100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院，神经病学中心；

 

北京脑科学与类脑研究中心；

 

国家神经疾病医学中心；

 

国家神经系统疾病临床医学研究中心；

 

首都医科大学人脑保护高精尖创新中心；

 

【关键词】脑龄；脑小血管病；认知功能障碍；STRIVE-2；微循环障碍；遗传

 

在这过去的2022年，国内外同僚在脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）领域中带来了许多新的突破、新的发现，推动了全球在CSVD的发病机制、诊断、治疗和预后等方面的发展，包括CSVD的最新国际影像诊断标准、临床试验规范、脑心微循环障碍、遗传代谢、预后、新的靶点寻找等。在新年伊始，我们回眸2022年CSVD领域的重大突破，愿各位同僚在这新的2023年，百尺竿头更进一步。

 

1

革故鼎新——脑小血管病国际影像标准STRIVE-2颁布

 

CSVD的诊断主要依靠影像学，而2013年公布的国际影像标准STRIVE（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging）^[1]仍是目前CSVD领域公认的国际标准。10年后的2023年，新的STRIVE-2在经历1.5年的研究和讨论后，即将在Lancet Neurology发布，它将是CSVD领域诊断标准中的新的里程碑。

 

1.1 STRIVE-1影像标准术语

 

在过去的10年中，STRIVE-1中提及的脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）和微出血(cerebral microbleed，CMB)已经逐步取代了其他的术语，成为了使用率最频繁的标准术语。于此同时，其他术语如新发皮层下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、腔隙（lacune）及脑萎缩并没有被广泛采纳， STRIVE-2希望未来将能进一步对这些术语达成新的共识。

 

1.2 近期发生的皮层下小梗死和偶发弥散加权成像阳性病变

 

RSSI指的是伴有症状的脑梗死，STRIVE-2建议使用RSSI和急性腔隙性梗死（acute lacunar infarcts）来表示。RSSI主要依赖头核磁（magnetic resonance imaging，MRI）来进行相关诊断，若在缺乏急诊MRI的医院建议使用CT灌注提高检查的敏感性。其中，偶然复查头MRI时发现的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）阳性病灶并不包括在内，其为无症状性的脑梗死。后者虽然没有引起明显的神经功能损害，但仍可能在未来引起认知、步态等功能减退。此外，症状性和无症状性脑梗死两者本质上是一致的，都主要是小动脉硬化导致的。

 

偶发DWI阳性病灶（incident DWI+ lesion）发生比例高达10%以上，是一个不可忽视的存在。因此，STRIVE-2新增加了相关概念，指的是DWI上偶然发现轴面直径≤20mm的高信号病变，并建议使用偶发DWI阳性病灶或偶发DWI+病灶术语来表示。DWI必须结合其他核心序列使用来确诊，如结合病灶表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）上应是低或等信号。

 

研究发现RSSI可能引起7种不同的结局，这给我们的临床研究带来不小的挑战，如大的空腔，周围伴有典型的角质细胞增生，也可以是部分的空腔形成、<3mm的类似PVS的空腔，也可以演变为WMH、伴有铁沉积的腔隙，也可以变成非常小的含铁血黄素沉积渗出（“smudge”征），或者完全消失。

 

1.3 假定血管源性腔隙

 

假定血管源性腔隙是经典的CSVD影像学改变，STRIVE-2建议统一使用腔隙来表示。研究发现，在没有发生过卒中的人中，腔隙的存在使发生卒中和缺血性卒中的风险增加2倍以上，出血性卒中的风险增加4倍，死亡的风险增加1.6倍。同时，腔隙的存在也增加了急性脑梗死溶栓治疗后出血性转化的风险。

 

经典的腔隙影像学表现为大小3～15mm，周围有角质细胞增生，且在磁共振成像液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上可见中心脑脊液信号和周围环绕高信号。但大量的研究发现存在部分腔隙小于3 mm且不存在周围角质增生的瘢痕，也存在部分大于3 mm的PVS。因此，STRIVE-2还提出目前腔隙和PVS仅凭大小或边缘不可能完全区分，关于两者的鉴别将是未来一个重要的挑战。

 

1.4 脑白质高信号

 

WMH是CSVD的重要影像学标志物之一，提示组织间液增加、髓鞘缺失和/或轴突损伤等。WMH边缘看起来正常的组织也可能伴随着病理改变^[2]，通过DWI、定量T1、快速动态增强技术（dynamic contrast enhanced，DCE）成像可以发现正常组织也可能存在血脑屏障的破坏等潜在问题。早期部分WMH是可逆的，原因考虑是多余的组织间液消散，但WMH往往伴随着永久性的髓鞘缺失和轴突损伤，导致其常随着年龄和时间的增长而增加。目前导致WMH的确切机制仍不清楚，大部分研究认为其与血流灌注受损、脑血管反应性下降、血脑屏障通透性增加、颅内血管脉动增加和动脉僵化、静脉胶原化有关。

 

目前WMH主要使用Fazekas评分^[3]，尽管有许多自动方法可用于检测和量化WMH，但它们的可重复性和可比性在很大程度上没有得到描述，目前不推荐用于临床。STRIVE-1和HARNESS（Harmonizing Brain Imaging Methods for Vascular Contributions to Neurodegeneration）^[4]计划中描述的经过充分验证的视觉评分仍然是临床上最实用的。

 

1.5 血管周围间隙

 

PVS是蛛网膜下隙围绕脑内血管壁形成的间隙。通过7T MRI，我们可以发现PVS主要在动脉周围，而非静脉，且在很多脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）患者中可以见到。目前的研究推测PVS主要与脑代谢废物清除有关。

 

1.6 脑微出血

 

CMB是指脑小血管的损害导致红细胞渗漏，被巨噬细胞吞噬后在血管周围局部形成含铁血黄素沉积。目前临床上普遍认为，伴有CMB的人需慎用抗栓药物，但在微出血国际合作网络（Microbleeds International Collaborative Network，MICON）队列中，发现无论CMB的存在、分布或负担如何，复发性脑缺血的绝对风险都大大超过ICH的风险^[5]，这表明对于既往有缺血性卒中或TIA的患者，不应因为CMB而不使用抗血栓药物。因此，CMB指导抗血栓治疗的潜力仍不确定，需要更多随机对照试验的数据。

 

1.7 脑皮质表面的铁沉积

 

脑皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis，cSS）是指血液分解产物含铁血黄素局限在蛛网膜下腔、软脑膜或大脑皮层表面而形成的线样沉积物。根据Boston标准2.0，与大叶CMB和非出血标志物[严重的半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）PVS和多点分布的WMH]一起，cSS已被描述为晚期CAA的准确诊断生物标志物。甚至有人提出，原发性脑出血中约85%均由CSVD引起的，其余是由从血管畸形到脑静脉窦血栓等异质性疾病引起的，并建议采用共识术语“假定是由于小血管病引起的自发性脑出血”，而非“原发”脑出血来描述。此外，研究还发现，合并cSS也预示着脑出血后痴呆的发生风险大大增加。

 

现在，关于合并有cSS的患者是否需要慎用抗血小板药物的问题仍不明确，一项随机试验的有限数据表明，并未发现cSS影响了抗血小板治疗对症状性ICH后发生血管事件风险。

 

1.8 脑萎缩

 

脑萎缩（Brain atrophy）主要表现为脑组织体积缩小及继发脑室和蛛网膜下隙扩大。研究认为长期的动态变化对于脑萎缩的评价至关重要，因此脑萎缩的评估应是长期随访，而非单一横断面的评价。CSVD导致导致脑萎缩的机制仍不完全清楚，但继发性脑束和局灶性皮质变性是可能的。此外，CSVD的萎缩区域除了存在与包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）在内的其他退行性过程中所见的萎缩区域重叠，还存在有特征性的空间模式，但CSVD中局部和全脑脑萎缩的空间模式尚未确定。

 

1.9 总体小血管病评分（summary SVD score）

 

组合总体评分工具主要用于预后评价，和干预性研究中选择人群和评价疗效。目前使用最广泛的是“SVD总分”，包括WMH、腔隙、PVS和CMB，但不建议增加脑萎缩。新的改良的评分工具也可适当增加脑白质完整性的弥散指标，以及脑功能连接等指标。但要建议参考经过验证的评分，简单的定性视觉评分标准的评分是直观的，在临床上实用性也更好。此外，包括机器学习方法在内的更复杂的量化措施的评分可能会潜在地提供更准确的风险估计，或者对早期疾病或疾病变化更敏感，但在研究环境之外可能站不住脚。

 

1.10 皮层的脑微梗死

 

脑皮层的微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）是指仅限于皮层的梗死灶，并且慢性CMI在T1上呈低信号，在T2/FLAIR上呈高信号，在MRI-T2上呈等信号。目前对于CMI的大小上限仍不明确，因此制定检测皮质下和小脑CMI的可靠的诊断标准，并提高亚急性期MRI对CMI的识别能力将是未来几年的重要话题。

 

2

日臻完善——脑小血管病临床试验设计规范框架 FINESSE

 

今年，英国剑桥大学研究团队在国际血管行为和认知障碍学会的支持下，建立了CSVD临床试验设计框架（FINESSE)（图1）^[6]。该设计框架涵盖了如何选择合适的研究人群，通过选择适合的研究人群从而减轻样本量的压力，以及如何选择最佳的临床终点。

 

CSVD病程隐匿，临床表现异质性大，在设计临床试验时须考虑以下几个关键的方面。首先是选择什么类型的CSVD？不同表型的CSVD背后的血管病理机制不同，对治疗的反应也可能不同。其次是什么阶段的CSVD？MRI影像标志物的存在或病变范围是临床事件（卒中及痴呆）发生风险增加的指标。如果拟评价疾病缓解类干预措施（Disease-modifying treatments），选择疾病相对早期具有潜在可改善阶段的个体可能是合理的。第三，干预CSVD的哪个临床阶段？目标人群可能随着干预阶段不同而不同，这取决于临床试验是打算在早期2期研究中证明药物的生物效应，还是在更大的3期研究中证明临床获益。

 

同时，FINESSE进一步指导了如何对CSVD受试者的认知功能、脑影像与循环生物标志物进行评估及检测。此外，新颖的研究设计，如阶梯设计，或可在不影响实用性、准确性或内部和外部效度的情况下提高效率。在CSVD的干预试验中，确定治疗策略和特定药物或药物类别仍然具有挑战性。在未来的CSVD研究中，孟德尔随机化研究或可为研究靶点的选择提供依据。

 

图1. CSVD临床试验设计要点

 

3

破冰之旅——脑小血管病系列靶点的临床试验初步评价

 

在病因机制探索上，目前研究认为CSVD与CBF减少有关，特别是在皮层下区域，包括深灰质核、皮层下白质和WMH内^[7，8]。CBF受多种因素调控，其中磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）有抑制肌细胞舒张和血管舒张的作用，尤其是PDE5。PDE5存在于人脑神经元和皮层下白质内的血管肌细胞中^[9，10]。在PDE5抑制剂（PDE5 inhibitors，PDE5i）中，他达拉非的血浆半衰期相对较长（健康成人16小时），有证据表明他达拉非在啮齿动物和灵长类动物中可穿透大脑[11，12]，且耐受性良好，在世界范围内广泛使用^[13，14]。

 

2022年来自英国的Mathilde M.H. Pauls等人在Alzheimer’s Dementia发表了第一个PDE5i治疗CSVD的一项双盲、安慰剂对照、交叉试验临床随机对照研究^[15]，旨在探索他达拉非单次给药是否会增加受CSVD影响的皮层下区域的CBF。研究纳入的是中老年症状性CSVD患者，每个受试者分别在访视1和访视2接受安慰剂和他达拉非20mg治疗，且给药前后进行包括血压测量、MRI扫描和一系列认知测试。研究结果显示，他达拉非给药后，三种皮质下组织类型（深灰质核（deep gray matter nuclei，DGM）、表观正常的脑白质（normal-seen white matter，NAWM和WMH）以及总灰质的CBF均增加。安慰剂组的患者DGM、NAWM和总灰质的CBF也增加，但在WMH中没有。Post-hoc分析显示他达拉菲治疗对收缩压（-7.8 mmHg，P＜0.001）和舒张压（-4.9 mmHg，P＜0.001）有明显的降低作用。

 

虽然数据不支持他达拉非单次给药和安慰剂在皮质下血流方面的差异，但WMH灌注增强的趋势（9.8%，P=0.096），提示不同的治疗方案可能有临床获益。未来可能需要能同时调控脑血流自动调节的联合治疗。

 

在关于CSVD治疗方面的探索，首先需要提及的是2022年Markus等人的研究，基于弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的大脑网络的网络指标是否可以检测到PRESERVE试验数据集中的治疗效果，在该试验数据集中，对SVD患者进行了强化降低和标准降低血压的比较^[16]。PRESERVE是一项为期2年的多中心随机临床试验，比较了重度CSVD患者强化和标准降压治疗方案。此研究纳入了111例存在临床腔隙性卒中（MRI上解剖结构对应的腔隙性梗死），同时合并Fazekas分级≥2级的融合性WMH的受试者。随后受试者被随机分配至标准（收缩压=130~140 mmHg）或强化（收缩压≤125 mmHg）血压目标组。标准组和强化组的平均收缩压（SD）分别降低了13（14）mmHg和23（23）mmHg（P<0.001）。研究结果显示两组的弥散网络指标出现了显著差异，强化降压后网络完整性（加权全局效率，P=0.002；加权局部效率，P=0.002）得到了改善。但是相比之下，单一MRI标志物，包括DTI直方图指标、脑体积或白质高信号并没有观察到显著差异。

 

该研究结果提示，在CSVD患者的多中心临床试验中，脑网络指标可能比传统的DTI分析更敏感。该研究为CSVD患者强化降压治疗的提供了进一步的证据支持，即使是重度CSVD患者也可获益。

 

降压治疗可以减少CSVD风险，但这种效应单纯来自血压控制还是继发于某类降压药物，如钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）可降低动脉血压变异性，目前尚不清楚^[17]。

 

第二个关于CSVD治疗方面的探索需要提及的是2022年8月发表在STROKE的一项大型随机对照试验SPRINT-MIND的研究结果，在一个高血压控制良好的队列中，考察了不同种类降压药物，特别是CCB与WMH进展风险的相关性^[18]。SPRINT-MIND研究共纳入448名高血压患者，所有患者在基线和4年的随访后完成了2次脑磁共振成像检查，并详细记录了患者服用降压药物相关数据，得出11类降血压药物中每一类药物处方在参与者随访中所占时间百分比。根据两次扫描的WMH体积差异，计算CSVD的进展。

 

448名个体中，对于各WMH进展亚组，除年龄（70.1±7.9 vs 65.7±7.3岁；P＜0.001）和收缩压（128.3±11.0 vs 126.2±9.4 mmHg；P= 0.039）外，血管风险特征相似。最高三分位组受试者中的72名（48.3%）和其余组受试者中的177名（59.2%）接受强化降压。进展最高三分位患者的平均WMH进展为4.7±4.3ml，其余为0.13±1.0ml（P＜0.001）。血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Enzyme， ACE）抑制剂（OR，0.36[95%CI：0.16-0.79];P=0.011）和二氢吡啶类CCB（OR，0.39[95%CI：0.19-0.80]; P=0.011）与WMH进展更少相关。但当WMH被视为连续变量时，二氢吡啶类CCB失去了显著性意义。

 

综合以上研究结果，SPRINT-MIND研究的结论为：高血压患者口服ACE抑制剂能减少WMH进展，且独立于血压控制和年龄等因素。由此，在SPRINT-MIND研究的参与者中，ACE抑制剂与WMH进展较少相关，独立于血压控制和年龄。

 

Rho激酶（Rho-associated kinase，ROCK）是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，研究显示ROCK在脑血管疾病中可能扮演着重要角色，并且ROCK抑制剂显示出能够促进长期脑白质损害的功能恢复[10.20]。Ayata等人通过小鼠给药ROCK抑制剂法舒地尔来观察能否改善皮层下白质损伤后的功能恢复，相关研究结果已经发表在2022年的Stroke杂志上^[21]。本研究取8到10周的雄性C57/BL6J小鼠，并被随机分到法舒地尔与溶媒对照治疗组，在接受N5-（1-Iminoethyl）-L-ornithine dihydrochloride（L-NIO）注射诱导局灶性胼胝体（corpus callosum，CC）病变模型后的第一天开始进行为期两周的治疗，并用静息状态功能连通（resting-state functional connectivity，RSFC）与网格行走（gridwalk）试验来评估CC损伤后的结局，并在实验第35天时处死动物收集组织样本进行组织学与免疫组化实验的测定（图2）。

 

图2. 实验流程与研究方案

 

在CC损伤造模后第一天，小鼠的脑半球间连通性就出现丧失。治疗两周后，在溶媒对照组观察到脑半球间连通性未得到显著改善。尽管在小鼠CC损伤造模后的第一天，法舒地尔组的脑半球间连通性要更低于溶媒对照组小鼠，但是在治疗两周以后，法舒地尔组的脑半球间连通性得到了明显的改善（P=0.0002）（图3）。

 

图3 脑半球间静息状态功能连通性

 

从图4中的网格行走试验结果可以看到，溶媒对照组在CC损伤后第一周发生了十分严重的运动协调缺陷，并且此现象一直维持了至少4周（P<0.05，与基线相比）。与之相比，法舒地尔组的小鼠在CC损伤后的第一周未发生任何运动协调缺陷，并且接下来一直到第4周也未发生改变（P<0.005，与溶媒对照组相比；双向重复测量方差分析）。提示法舒地尔能够改善CC损伤后的运动协调性。

 

图4 网格行走试验

 

综上所述，ROCK抑制剂法舒地尔在小鼠脑CC区域白质损伤后进行延迟性治疗，仍然能够改善脑半球间的连通性以及运动协调性，提示ROCK抑制剂能够改善CSVD引起的皮层下白质区域损伤后的功能恢复，但是可能的机制需要进一步探讨来明确ROCK抑制剂可能的作用靶点，为CSVD治疗药物的探索提供思路。

 

CSVD目前尚无有效的治疗方法。尽管目前的指南共识建议使用抗血小板药物进行CSVD的预防和治疗，但证据级别较低。关于腔隙性卒中患者应用单一的抗血小板药物相较于安慰剂的治疗效果的的证据多来自于大型临床随机对照研究的亚组分析^[22]，缺少独立设计的临床研究。西洛他唑是一种选择性环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）磷酸二酯酶3抑制剂，通过增加血管壁平滑肌细胞和血小板中cAMP水平和蛋白激酶A活性，分别导致血管舒张和抑制血小板聚集。今年STROKE杂志发表了2篇关于西洛他唑治疗对CSVD患者脑血流动力学及脑白质病变的影响的研究。

 

2022年3月来自韩国的Choi， Seong Hye等在STROKE上公布了CHALLENGE试验结果，旨在比较CSVD患者使用西洛他唑，相较于阿司匹林，对脑白质改变（white matter changes，WMC）体积变化的影响^[23]。CHALLENGE研究是一项为期104周、多中心、双盲、随机对照、研究者发起的2臂平行设计试验^[24]。MRI上显示中度或重度WMC且存在至少一个腔隙性梗死的CSVD患者被纳入了研究。主要结局指标是从基线MRI到2年MRI上WMC体积的变化。然而，研究结果显示西洛他唑和阿司匹林对CSVD患者2年内WMC进展的影响没有显著差异。不过在CSVD患者中，西洛他唑比阿司匹林更好地降低NAWM的超微结构损伤，并比阿司匹林更好地降低缺血性血管事件的风险。

 

另一项研究来自LACI-1研究，英国爱丁堡大学的Joanna教授团队测量了随机分配到接受单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate，ISMN）或西洛他唑单药治疗、联合治疗或未使用这些药物的腔隙性卒中患者的脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）、CBF和脑脊液动力学^[25]。研究结果显示使用ISMN和西洛他唑单药治疗较未服药患者，脑白质CVR增加，但联合治疗不增加CVR。单独使用西洛他唑，上矢状窦灌注指数（perfusion index，PI）升高。椎动脉PI仅随ISMN而降低。脑脊液搏动则无变化。该研究结果可能与样本量较小有关（N=57）。

 

综合以上研究结果，西洛他唑对CSVD的治疗有效性仍缺乏强有力的证据。未来需要更完善的研究进一步证实。

 

未完待续

 

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